El trastorno depresivo mayor (MDD) es un problema global para el cual las farmacoterapias actuales no son completamente efectivas. La disfunción del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA) se ha asociado durante mucho tiempo con MDD; Sin embargo, el valor de evaluar el cortisol como un punto de referencia biológico de la fisiopatología o el tratamiento de MDD todavía se debate. En esta revisión, evaluamos críticamente la relación entre la disfunción del eje HPA y el nivel de cortisol en relación con el subtipo MDD, el estrés, el género y el régimen de tratamiento, así como en los modelos de roedores. Encontramos que una respuesta elevada de cortisol al estrés está asociada con formas agudas y severas, pero no leves o atípicas, de MDD. Además, la mayor incidencia de MDD en las mujeres se asocia con una mayor variabilidad de la respuesta al cortisol en lugar de mayores niveles basales de cortisol. A pesar de que casi todos los tratamientos actuales de MDD influyen en los niveles de cortisol, no pudimos encontrar una relación convincente entre el nivel de cortisol y la respuesta terapéutica, ya sea en un entorno clínico o preclínico. Por lo tanto, argumentamos que el nivel absoluto de cortisol no es confiable para predecir la eficacia del tratamiento antidepresivo. Proponemos que los futuros modelos preclínicos deberían producir de manera confiable respuestas exageradas del eje HPA al estrés agudo o crónico a priori, lo que puede, o no, alterar los niveles basales de cortisol, al tiempo que modela los síntomas centrales de MDD que pueden ser objeto de reversión. La combinación de factores de riesgo genéticos y ambientales en dicho modelo, junto con la interrogación de los cambios moleculares, celulares y de comportamiento resultantes, promete una nueva comprensión mecanicista de MDD y estrategias terapéuticas enfocadas.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6987444/