Tolomeo II y el viejo Seleuco habían pactado en la ultima escaramuza entre ellos, la II Guerra Siria, el matrimonio entre su hijo Seleuco II y la hija del faraón.
Pero acontencio algo digno de la clásica corte oriental, una rival del harén de Seleuco II mando a matar a la reina (seguramente llamada Cleopatra, ya que ese el nombre tradicional de las princesas tolomeas) y a su hijo, para ocupar su lugar.
Tolomeo III monto en cólera por el asesinato de su hermana y su sobrino (y posiblemente por que Seleuco III puso de reina a su asesina), e invadió el Imperio Seleucida.
Fue tan exitoso que no solo tomo la fronteriza Siria, sino que llego hasta la empobrecida Babilonia, e incluso llego a tomar Seleucia, la capital Imperial.
Esa fue conocida como la III Guerra Siria.

Tolomeo III estaba consciente de que no tenia fuerzas suficientes (ni deseos) para mantener la conquista, y retrocedió hasta sus tierras de Canaan, fortificándolas para un posible contraataque.

Aprovechando el desconcierto Seleucida, la provincia de Partia, gobernada por un tal Arsaces, que se decía que su linaje se remontaba a Artajerjes II, y Bactriana, gobernada por un tal Diodoto, descendiente de los griegos dejados por Alejandro, se declararon independientes.

Posteriormente, reinando Antioco III, frustrado por una derrota contra Tolomeo IV en otra reyerta, se lanzo hacia el oriente en una larga campaña de doce años. Termino con la reconquista de Partía y Bactriana, pero concediéndoles una amplia autonomía.
Volvió a Seleucia proclamándose como Antioco "el Grande" (como Alejandro "Magno").
Fallecido Tolomeo IV y llegando al trono el faraón niño Tolomeo V, Antioco "el Grande" aprovecho la difícil coyuntura típica de una transición y ataco Egipto, tomando Judea, que paso a manos del Imperio Seleucida, después de muchos años de ser egipcia.
También tomo parte de Asia Menor.
Ahora toda la Media Luna Fértil le pertenecía a Antioco el Grande.

Antioco se tomo muy en serio su auto proclamado apelativo de "Grande", y continuo sus campañas en Asia Menor y Grecia.
Pero se topo con el poder en crecimiento de la época, la República Romana. Y la Legión venció a la Falange.
Antioco no solo fue obligado a ceder Grecia y partes de Anatolia a los romanos, sino a entregar una enorme compensación en oro.

Antioco fue asesinado por una turba en un templo Elamita cuando intentaba tomar oro para pagar la deuda romana.