Los católicos encontramos difícil aplaudir las políticas eclesiásticas del gran emperador, aunque también en este terreno debamos reconocer el esfuerzo del estadista por promover la paz y la unidad dentro del imperio. Era sólo cuestión de tiempo el que tal unión sería la de la "santísima Iglesia de Dios Católica y Apostólica" (5 c., De s. tr., I, 1). El Corpus Juris está lleno de leyes en contra del paganismo (la apostasía era castigada con la muerte, 10 c, "De pag", 1, 11), el judaísmo, los samaritanos (quienes iniciaron una peligrosa revuelta en 529), los maniqueos y otros herejes. Los decretos de los cuatro concilios generales fueron incorporados a la ley civil. No se admitía la disensión. Leal al ideal de Constantinopla, el Emperador llegó a verse a sí mismo como "sacerdote y rey", cabeza suprema en la tierra tanto en lo tocante a los asuntos eclesiásticos como del Estado. Llenó su código con leyes canónicas y adoptó el erastianismo (doctrina que pide el sometimiento total de lo religioso y eclesiástico al Estado; llamado así por Tomás de Erasto, teólogo suizo del siglo XVII) más radical como ley del impero. Y a lo largo de su reinado se distanció de la autoridad de la Iglesia por sus intentos de conciliar a los monofisistas (quienes sostenían que en Cristo únicamente existía la naturaleza divina, sin la humana). Ya desde el concilio de Calcedonia (donde se condenó el monofisismo; 8 de octubre de 451) esos herejes habían saturado Siria y Egipto con sus teorías, formando una fuente constante de desunión y problemas para el imperio. Justiniano fue uno de los muchos emperadores que trataron de reconciliarlos a base de darles concesiones. Teodora, su esposa, era una monofisista en secreto, e influenciado por ella, el Emperador, si bien se mantenía fiel a Calcedonia, trató de contentar a los herejes con varias concesiones. Primero vino el asunto teopasquita (doctrina que sostenía que una de las tres Divinas Personas había sufrido en la Cruz). Pedro Fullo de Antioquía había introducido al Trisagio la fórmula: "El cual sufrió por nosotros". El Papa Hormidas(514-523) se negó a aceptarla, porque tenía connotaciones monofisistas. Pero Justiniano la aprobó y promovió a un monofisista, Antimo I (536) a la sede de Constantinopla. Luego siguieron la gran disputa de los Tres Capítulos, la lamentable actitud del Papa Vigilio (540-55), y el II Concilio de Constantinopla (553). En todos estos acontecimientos Justiniano aparece como perseguidor de la Iglesia y, consecuentemente, ocupa un lugar entre los tiranos semi monofisistas que provocaron tantas disputas y cismas que marcaron los efectos posteriores del monofisismo. Su tiranía eclesiástica es el único punto lamentable del carácter de un hombre tan grande.
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